Аутотаксин
Аутотаксин, также известный как член семейства 2 эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (E-NPP 2), является ферментом, который у людей кодируется геном ENPP2.
Функция
Аутотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (NPP2 или ENPP2), является секретируемым ферментом, важным для генерации липидной сигнальной молекулы лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D, которая превращает лизофосфатидилхолин в ЛФК.
Первоначально аутотаксин был идентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность опухолевых клеток; позже было показано, что это ЛФК (которая сигнализирует через лизофосфолипидные рецепторы), липидный продукт реакции, катализируемой аутотаксином, который отвечает за его влияние на пролиферацию клеток.
Белок, кодируемый этим геном, функционирует как фосфодиэстераза. Аутотаксин секретируется и подвергается дальнейшей переработке для получения биологически активной формы. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. Аутотаксин способен расщеплять фосфодиэфирную связь между α и β положениями трифосфатных нуклеотидов, действуя как эктонуклеотидфосфодиэстераза, продуцирующая пирофосфат, как и большинство членов семейства ENPP. Важно отметить, что аутотаксин также действует как фосфолипаза, катализируя удаление головной группы различных лизолипидов.
Физиологическая функция аутотаксина — выработка сигнального липида лизофосфатидовой кислоты (ЛФК) во внеклеточных жидкостях. ЛФК вызывает реакции, подобные факторам роста, включая стимуляцию пролиферации клеток и хемотаксиса. Этот генный продукт стимулирует подвижность опухолевых клеток, обладает ангиогенными свойствами, а его экспрессия повышается в некоторых типах опухолей. Кроме того, аутотаксин и ЛФК вовлечены в многочисленные воспалительные заболевания, такие как астма и артрит. Физиологически ЛФК способствует реакции заживления ран при повреждении тканей. В нормальных условиях ЛФК негативно регулирует транскрипцию аутотаксина, но в контексте заживления ран цитокины индуцируют экспрессию аутотаксина, увеличивая общую концентрацию ЛФК.
Было показано, что функция аутотаксина может регулироваться на его аллостерическом участке определёнными стероидами, а именно желчными кислотами или его собственным продуктом, лизофосфатидной кислотой.
Как мишень для лекарств
Для клинического применения разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы аутотаксина. Специфический ингибитор идиопатического фиброза легких показал многообещающие результаты в испытании фазы II, которое закончилось в мае 2018 г. Также был описан ингибитор аутотаксина ДНК-аптамер.
Структура
Кристаллические структуры аутотаксина крысы и мыши были решены. В каждом случае структура апо была решена вместе с комплексами, связанными с продуктом или ингибитором. Оба белка состоят из 4-х доменов, 2-х N-концевых соматомедин-B-подобных доменов (СМВ), которые могут участвовать в локализации на клеточной поверхности. Каталитический домен следует за ним и содержит глубокий гидрофобный карман, в котором связывается липидный субстрат. На С-конце находится неактивный домен нуклеазы, который может действовать, чтобы способствовать стабильности белка.
